Adiposidade, biomarcadores metabolômicos e risco de doença hepática gordurosa não alcoólica
Publicado em 19/01/2023

Adiposidade, biomarcadores metabolômicos e risco de doença hepática gordurosa não alcoólica: um estudo de coorte de casos

Globalmente, a obesidade afeta mais de 670 milhões de adultos, com rápido aumento da prevalência e carga de doenças associada em muitos países de baixa e média renda, incluindo a China. Na China, aproximadamente 30% da população adulta tem doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) diagnosticada por ultrassom ou tomografia computadorizada (TC), apesar de ter um IMC relativamente baixo. Indivíduos com DHGNA têm maior risco de cirrose, câncer de fígado, doença cardiometabólica e mortalidade por todas as causas. De todos os fatores de risco estabelecidos, a adiposidade é o determinante mais forte do risco de DHGNA nos países ocidentais e na China. Vários mecanismos foram propostos para explicar a forte associação entre adiposidade e DHGNA, incluindo inflamação crônica, estresse oxidativo e resistência à insulina. No entanto, ainda há uma compreensão limitada da fisiopatologia da DHGNA, bem como dos distúrbios metabólicos associados à adiposidade e seu papel no desenvolvimento da DHGNA. A metabolômica quantifica uma ampla gama de metabólitos de pequenas moléculas no nível celular e emergiu como uma técnica poderosa que pode ser útil para esclarecer os biomarcadores associados à DHGNA.

Mais de 20 estudos avaliaram as associações de metabolômica com DHGNA ou conteúdo de gordura hepática. Esses estudos identificaram várias vias subjacentes ao desenvolvimento de DHGNA, incluindo glutamato, aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), glicólise, hormônios sexuais, ácidos graxos e lipoproteínas de densidade muito baixa. No entanto, a maioria desses estudos foi transversal, envolveu um pequeno número de casos (normalmente <50) e mediu um conjunto limitado de biomarcadores metabolômicos (normalmente <100). Mais importante, nenhum estudo avaliou simultaneamente associações de adiposidade com metabolômica e o papel da metabolômica em potencialmente mediar a associação entre adiposidade e DHGNA. A avaliação confiável de quaisquer efeitos mediadores aparentes de biomarcadores metabolômicos deve melhorar a compreensão das vias que ligam adiposidade e doenças hepáticas metabólicas e pode informar o desenvolvimento de potenciais oportunidades terapêuticas.

Os efeitos causais da adiposidade nos metabólitos associados à DHGNA ainda não foram totalmente caracterizados, mas podem ser estabelecidos por randomização mendeliana (RM). O RM utiliza a variedade aleatória de genes dos pais para os filhos na concepção e usa variantes de genes associados à exposição de interesse como marcadores não confundidos, fornecendo assim uma abordagem para avaliar a causalidade. A avaliação das associações genéticas de adiposidade com a metabolômica pode informar a seleção de biomarcadores associados à DHGNA e contornar a causalidade reversa, onde a presença de DHGNA poderia causar alterações no perfil metabólico.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Usando um estudo de subcoorte de casos incorporado ao prospectivo China Kadoorie Biobank (CKB), este estudo tem como objetivo examinar 1) as associações observacionais e genéticas de adiposidade com metabólitos baseados no sangue, 2) as associações observacionais de metabólitos circulantes com risco incidente de DHGNA e 3) o papel da metabolômica na previsão do risco incidente de DHGNA.

MÉTODOS

Um estudo de subcoorte de casos dentro do prospectivo China Kadoorie Biobank incluiu 176 casos de DHGNA e 180 indivíduos de subcoorte e mediu 1.208 metabólitos no plasma basal armazenado usando um ensaio Metabolon. Na subcoorte, as associações observacionais e genéticas do IMC com os biomarcadores foram avaliadas por meio de regressão linear, com ajuste para testes múltiplos. A regressão de Cox foi usada para estimar RRs ajustados para DHGNA associada a biomarcadores.

RESULTADOS

Em análises observacionais, o IMC (kg/m2; média: 23,9 na subcoorte) foi associado a 199 metabólitos a uma taxa de descoberta falsa de 5%. Os efeitos do IMC geneticamente elevado com metabólitos específicos foram direcionalmente consistentes com as associações observacionais. No geral, 35 metabólitos foram associados ao risco de NAFLD, dos quais 15 também foram associados ao IMC, incluindo glutamato (HR por 1-DP metabólito superior: 1,95; IC de 95%: 1,48, 2,56), dissulfeto de cisteínaglutationa (0,44; 0,31, 0,62), diaglicerol (C32:1) (1,71; 1,24, 2,35), behenoil diidroesfingomielina (C40:0) (1,92; 1,42, 2,59), butirilcarnitina (C4) (1,91; 1,38, 2,35), 2-hidroxibehenato (1,81; 1,34, 2,45 ) e 4-colesten-3-ona (1,79; 1,27, 2,54). O desempenho discriminatório de fatores de risco conhecidos aumentou quando 28 metabólitos também foram considerados simultaneamente no modelo (estatística C ponderada: 0,84 a 0,90; P < 0,001).

CONCLUSÕES

Entre adultos chineses relativamente magros, uma variedade de biomarcadores metabolômicos está associada ao risco de DHGNA e esses biomarcadores podem estar no caminho entre adiposidade e DHGNA.

Am J Clin Nutr 2022;115:799–810.

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