Oxidação de BCAAs em obesos mórbidos e suas consequências
Publicado em 23/03/2021

Os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), leucina, valina e isoleucina, são aminoácidos nutricionalmente essenciais que também servem como marcadores metabólicos de resistência à insulina (RI). Indivíduos obesos com RI têm maiores concentrações sanguíneas de BCAAs. Além disso, concentrações mais elevadas de BCAA no plasma em indivíduos com saúde normal são um preditor de risco de diabetes mellitus tipo 2. Essas observações levaram à hipótese de que os BCAAs participam diretamente na patogênese da RI. Esta hipótese é ainda apoiada por resultados de estudos em animais de que a suplementação com BCAAs dietéticos ou a inibição do catabolismo de BCAA aumenta as concentrações sanguíneas de BCAAs e piora a RI, enquanto a restrição de BCAAs dietéticos ou o aumento do catabolismo reduzem os BCAAs sanguíneos e melhora a RI. Da mesma forma, estudos em humanos mostraram que o tratamento farmacológico, a restrição calórica na dieta, os exercícios estruturados e a cirurgia bariátrica em indivíduos com obesidade estão associados a uma redução nos BCAAs no sangue e na gravidade da RI. No entanto, a relação causal entre BCAAs e o agravamento da RI permanece uma área de debate. Por exemplo, vários estudos mostraram que o aumento de BCAAs no sangue em animais não piorou, mas melhorou a RI. Além disso, estudos epidemiológicos e dietéticos em humanos não conseguiram demonstrar qualquer piora da RI com maior ingestão de BCAA na dieta. Em vez disso, um estudo de randomização mendeliano recente sugeriu que o aumento nas concentrações de BCAA no sangue em humanos é provavelmente consequência dos efeitos metabólicos da RI.

Outra incerteza, e área de interesse, são os mecanismos responsáveis ​​pelo aumento das concentrações sanguíneas de BCAA na RI induzida por obesidade e por sua diminuição após intervenções que melhoram a RI, como a cirurgia bariátrica. As concentrações plasmáticas de BCAAs são determinadas pela constante de eliminação de BCAA, ou seja, a fração do pool de BCAA plasmático eliminado por unidade de tempo: a fração do pool de sangue removido (eliminado) por órgãos e tecidos para metabolismo, principalmente síntese de proteínas e oxidação. As concentrações plasmáticas de BCAA podem aumentar (ou diminuir) sem um aumento (ou diminuição) do influxo de BCAAs na circulação se a constante de descarte diminuir (ou aumentar).

OBJETIVOS DO ESTUDO

Com base nas descobertas de estudos que demonstram uma regulação negativa dos genes envolvidos na oxidação de BCAA em animais e humanos com obesidade, formulamos a hipótese de que as concentrações plasmáticas mais elevadas de BCAA em indivíduos com obesidade resultam de oxidação mais lenta. Este comprometimento relativo na oxidação de BCAA pode explicar porque as concentrações plasmáticas de acilcarnitinas derivadas de várias vias oxidativas de BCAA são mais altas no estado obeso. Também levantamos a hipótese de que após a cirurgia bariátrica, a oxidação de BCAA aumentaria, explicando as observações de menores concentrações plasmáticas de BCAAs e acilcarnitinas derivadas de BCAA e a regulação positiva de genes associados à oxidação de BCAA em indivíduos obesos após a cirurgia bariátrica.

Outra área de interesse é o possível papel do aumento da lipólise e da oxidação de ácidos graxos de cadeia longa no comprometimento da oxidação de BCAA em indivíduos obesos. Taxas mais altas de lipólise e oxidação acelerada de ácidos graxos podem prejudicar a oxidação de BCAA. Da mesma forma, a carnitina é necessária para transportar cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs) através da membrana mitocondrial, e o aumento da utilização de carnitina livre para facilitar a oxidação de ácidos graxos de cadeia longa no estado obeso pode resultar em uma escassez de transporte de BCKA intramitocondrial resultando em oxidação de BCAA prejudicada. Este estudo teve como objetivo comparar as diferenças no BCAA e no metabolismo lipídico, primeiro entre indivíduos com peso saudável e aqueles com obesidade mórbida e, em segundo lugar, naqueles com obesidade mórbida antes e 6 meses após a gastrectomia vertical.

MÉTODOS

Dez obesos mórbidos [IMC (em kg / m2) ≥32,5, idade 21-50 anos] e 10 participantes com peso saudável (IMC <25), pareados por idade (mediana ∼30 anos), mas não por gênero, foram infundidos [U-13C6] leucina e [2H5] glicerol para quantificar a cinética de leucina e glicerol. Participantes com obesidade mórbida foram estudados novamente 6 meses após a cirurgia. Os resultados primários foram parâmetros cinéticos relacionados ao metabolismo de BCAA. Os dados foram analisados ​​por métodos não paramétricos e apresentados como mediana (IQR).

RESULTADOS

Participantes com obesidade tiveram RI com um HOMA-IR (4,89; 4,36–8,76) maior do que os participantes com peso saudável (1,32; 0,99–1,49; P <0,001) e tiveram fluxo de leucina significativamente mais rápido [218; 196–259 em comparação com 145; 138–149 μmol · kg de massa livre de gordura (FFM) −1 · h − 1], oxidação (24,0; 17,9–29,8 em comparação com 16,1; 14,3–18,5 μmol · kg FFM − 1 · h − 1) e eliminação não oxidativa (204; 190–247 em comparação com 138; 129–140 μmol · kg FFM − 1 · h − 1) (P <0,017 para todos). Após a cirurgia, os obesos mórbidos tiveram uma melhora acentuada na RI (3,54; 3,06–6,08; P = 0,008) e reduções significativas nas concentrações de BCAA (113; 95–157 μmol / L) e oxidação da leucina (9,37; 6,85–15,2 μmol · kg FFM − 1 · h − 1) (P = 0,017 para ambos). Além disso, o fluxo de leucina neste grupo se correlacionou significativamente com RI (r = 0,78, P <0,001).

CONCLUSÕES

A oxidação de BCAA não é prejudicada, mas elevada em indivíduos com obesidade mórbida. As concentrações plasmáticas de BCAA são reduzidas após a cirurgia devido à degradação mais lenta das proteínas do corpo conforme a capacidade da insulina de suprimir a proteólise é restaurada. Esses achados sugerem que a RI é a causa subjacente e não a consequência de BCAAs elevados na obesidade.

J Nutr 2020; 150: 3180–3189.

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