Semaglutida em pacientes com cirrose não alcoólica relacionada à esteatohepatite
Publicado em 11/04/2023

Pacientes com cirrose relacionada à esteatohepatite não alcoólica (NASH) apresentam risco particularmente alto de desenvolver morbidades relacionadas ao fígado potencialmente fatais, como hipertensão portal, descompensação hepática, carcinoma hepatocelular, mortalidade relacionada ao fígado e eventos cardiovasculares. Até 2030, espera-se que a doença hepática avançada entre os pacientes com NASH aumente em 160%, para quase 8 milhões de casos nos EUA, levando a cerca de 3,5 milhões de casos de cirrose e mais de 100.000 casos de doença descompensada. Esse aumento na prevalência está associado ao envelhecimento da população e ao aumento da incidência de síndrome metabólica relacionada ao aumento epidêmico da obesidade e do diabetes tipo 2.

 

De fato, aproximadamente 71% dos pacientes com cirrose relacionada à NASH têm diabetes tipo 2, e o controle glicêmico abaixo do ideal é um marcador de doença avançada e resultados clínicos adversos. Pacientes com cirrose relacionada à NASH têm uma alta necessidade não atendida de farmacoterapias eficazes para melhorar a história natural desta doença, incluindo o aumento do risco associado de morbidade e mortalidade cardiovascular, mas atualmente não há farmacoterapias aprovadas para o tratamento de NASH.

 

Atualmente, o tratamento de primeira linha em pacientes com cirrose compensada e sobrepeso ou obesidade envolve intervenções no estilo de vida para obter perda de peso com segurança e tratar comorbidades (por exemplo, hiperlipidemia, hipertensão e diabetes). Apesar disso, há evidências limitadas de que a modificação do estilo de vida ou o tratamento de comorbidades em pacientes com cirrose melhora a morbidade ou mortalidade relacionada ao fígado. Do ponto de vista hepático, o principal objetivo do tratamento é prevenir a progressão da cirrose para doença hepática terminal (carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática, que são cada vez mais prováveis com o aumento da fibrose), para o qual o transplante de fígado continua sendo a única opção de tratamento curativo. Infelizmente, devido à obesidade e comorbidades metabólicas e cardiovasculares, muitos pacientes podem não ser listados para transplante de fígado. Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) exercem efeitos multiorgânicos e demonstraram diminuir a HbA1c em pessoas com diabetes tipo 2 e reduzem o peso corporal em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e estão associados a um risco reduzido de desfechos cardiovasculares adversos em pacientes com diabetes com alto risco cardiovascular. Sugeriu-se que os GLP-1 podem ter efeitos hepatoprotetores. Em um placebo anterior controlado, a semaglutida GLP-1 melhorou os parâmetros metabólicos e a resolução da NASH e foi bem tolerada em pacientes com NASH sem cirrose (estágio de fibrose). No entanto, atualmente não há dados com semaglutida em pacientes com Cirrose relacionada à NASH.

 

OBJETIVOS DO ESTUDO

 

Investigar a eficácia e segurança da semaglutida em pacientes com NASH e cirrose compensada.

 

MÉTODOS

 

Este estudo de fase 2 duplo-cego, controlado por placebo, recrutou pacientes de 38 centros na Europa e nos EUA. Adultos com cirrose relacionada a NASH confirmada por biópsia e índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou mais foram designados aleatoriamente (2:1) para receber 2,4 mg de semaglutida subcutânea uma vez por semana ou placebo visualmente compatível. Os pacientes foram alocados aleatoriamente por meio de um sistema interativo de resposta na web, estratificados pela presença ou ausência de diabetes tipo 2. Pacientes, investigadores e aqueles que avaliaram os resultados foram mascarados para a atribuição do tratamento. O endpoint primário foi a proporção de pacientes com melhora na fibrose hepática de um estágio ou mais sem piora da NASH após 48 semanas, avaliada por biópsia na população com intenção de tratar. A segurança foi avaliada em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. O estudo foi encerrado e concluído e registrado no ClinicalTrials.gov, número NCT03987451.

 

RESULTADOS

 

71 pacientes foram inscritos entre 18 de junho de 2019 e 22 de abril de 2021; 49 (69%) pacientes eram do sexo feminino e 22 (31%) do sexo masculino. Os pacientes tinham idade média de 59,5 anos (DP 8,0) e IMC médio de 34,9 kg/m² (DP 5,9); 53 (75%) pacientes tinham diabetes. 47 pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo semaglutida e 24 para o grupo placebo. Após 48 semanas, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos na proporção de pacientes com melhora na fibrose hepática de um estágio ou mais sem piora da NASH (cinco [11%] de 47 pacientes no grupo semaglutida vs sete [29%] de 24 no grupo placebo; odds ratio 0,28 [95% CI 0,06–1,24; p=0,087). Também não houve diferença significativa entre os grupos na proporção de pacientes que obtiveram resolução da NASH (p=0·29). Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo relataram eventos adversos (42 [89%] pacientes no grupo semaglutida versus 19 [79%] no grupo placebo) e eventos adversos graves (seis [13%] versus dois [8%]). Os eventos adversos mais comuns foram náuseas (21 [45%] contra quatro [17%]), diarreia (nove [19%] contra dois [8%]) e vômitos (oito [17%] contra nenhum). A função hepática e renal manteve-se estável. Não houve eventos descompensadores ou óbitos.

 

INTERPRETAÇÃO

 

Em pacientes com NASH e cirrose compensada, a semaglutida não melhorou significativamente a fibrose ou a resolução da NASH versus placebo. Nenhuma nova preocupação de segurança foi levantada.

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